I. Materijalni sustav
U proizvodnji aseptičkih lijekova, atributi kvalitete svakog materijala (Sirovine, voda za injekcije, materijali za pakiranje koji izravno dolaze u kontakt s lijekom) povezani su s ključnim atributima kvalitete konačnog proizvoda. Postupke za primitak, prijelaznu inspekciju, uzorkovanje, inspekciju, puštanje, skladištenje, distribuciju i korištenje proizvodnih materijala poduzeća treba provjeriti kako bi se potvrdila njihova primjenjivost. Za zahtjeve uzorkovanja, pogledajte dodatak uzorkovanja GMP-a (dopunjen 2010.). Inspekcije sustava materijala trebaju se usredotočiti na sterilne i/ili kupljene materijale bez pirogena.
Područja od posebne važnosti za aseptični sustav upravljanja materijalima proizvoda uključuju:
1. Vodovodni sustav
Voda za injekcije sastavni je dio mnogih sterilnih proizvoda. Voda za injekcije također se koristi za depirogenizaciju (ili endotoksin) i čišćenje opreme i gumenih čepova.
(1) Promatrati i razumjeti elemente sustava za proizvodnju i distribuciju vode.
(2) Procijeniti izvedene nacrte vodovodnog sustava, provjeriti curenje, nagib cjevovoda (provjerom aksonometrijskih crteža i kutova nagiba), slijepe krajeve, nesanitarne armature u distribucijskom sustavu itd.
(3) Ocijenite kako uspostaviti granice upozorenja na mikroorganizme i granice korekcije.
(4) Ocijenite točke uzorkovanja, postupke, učestalost i testiranje.
(5) Pregledajte postupke preventivnog održavanja i kalibracije kritične opreme, uključujući postupke planiranja i obnove opreme.
(6) Provjerite izvorne podatke kako biste potvrdili da je gore navedeni posao obavljen u skladu s postupkom.
(7) Provjerite i promatrajte rutinsko praćenje vodnog sustava (on-line TOC i vodljivost).
(8) Provjerite podatke o trendu za kemijske, mikrobiološke i bakterijske testove endotoksina.
(9) Provjerite rezultate istraga na ili iznad granica upozorenja i korektivnih granica.
2. Čista para
Čista para se uglavnom koristi za sterilizaciju vlažnom toplinom i druge procese, kao što je sterilizacija opreme i cijevi, s izravnim kontaktom s opremom ili površinama predmeta ili kontaktom s drugim predmetima koji mogu utjecati na kvalitetu proizvoda. Kada se čista para kondenzira, ona mora zadovoljiti zahtjeve vode za injekcije, au isto vrijeme potrebno je pratiti nekondenzirajući plin, vrijednost pregrijavanja, vrijednost sušenja i druge stavke.
3. Procesni plin
Kontrola procesnog plina i pripadajuće opreme može se provjeriti zajedno sa sustavima postrojenja i opreme. Posebnu pozornost treba obratiti na kontrolu koraka filtracije terminala procesnog plina i ispitivanje cjelovitosti filtra, uključujući inertne plinove koji se koriste za zaštitu proizvoda.
4. Materijali
Razinu mikrobne kontaminacije materijala treba svesti na minimum. Kada je potrebno, standardi kvalitete materijala trebaju uključivati mikrobnu granicu, bakterijski endotoksin ili stavke inspekcije pirogena.
(1) Jednokratni gumeni čep
Proizvođači pripravaka koji koriste jednokratne gumene čepove trebali bi provoditi stroge revizije dobavljača gumenih čepova i dodati stavke za pregled endotoksina i vidljivih čudnih stvari standardima kvalitete interne kontrole.
(2) Detekcija materijala mikroba i bakterijskih endotoksina
Ocijenite sustav upravljanja materijalima tvrtke kako biste utvrdili treba li ili ne uspostaviti i opravdati standarde za ispitivanje mikrobnih ili bakterijskih endotoksina. Pregledajte podatke ispitivanja kako biste potvrdili da materijali zadovoljavaju standarde. Ako standard nije zadovoljen, potvrdite je li provedena istraga kako bi se utvrdio uzrok i provela korektivna radnja.
(3) Standardna potvrda materijala za pakiranje u izravnom kontaktu s lijekovima
Fizička i kemijska svojstva materijala za pakiranje koji dolaze u izravan dodir s farmaceutskim proizvodima ključna su za sterilnost i stabilnost konačnog proizvoda. Neki materijali za pakiranje koji dolaze u izravan dodir s farmaceutskim proizvodima izgledaju slično (boja i veličina), ali su izrađeni od različitih materijala ili imaju različite površinske tretmane, kao što su silikonizirani gumeni čepovi i tretman staklenim amonijevim sulfidom tipa I. Stoga treba provjeriti relevantne postupke ocjenjivanja ustanove kako bi se osiguralo da materijali za pakiranje koji dolaze u izravan dodir s farmaceutskim proizvodima uvijek zadovoljavaju odgovarajuće standarde.
Za sterilne proizvode vrlo je važna cjelovitost materijala za pakiranje koji izravno dolaze u kontakt s lijekovima, pa je također potrebno provjeriti je li tvrtka testiranjem provjerila ispravnost materijala i veličine materijala za pakiranje koji izravno dolaze u kontakt s lijekovima.
(4) Cjelovitost materijala za pakiranje u izravnom kontaktu s lijekovima
Neadekvatno brtvljenje spremnika može dovesti do kontaminacije proizvoda. Stoga je cjelovitost materijala za pakiranje koji dolaze u izravan kontakt s farmaceutskim proizvodima ključna za osiguranje da proizvodi ostanu sterilni tijekom transporta, skladištenja i upotrebe. Ispitivanja i studije za procjenu integriteta svih sterilnih materijala za pakiranje proizvoda koji dolaze u izravan kontakt s medicinskim proizvodima trebali bi uključivati najmanje:
①Provjerite ispunjavaju li svi dolazni sklopovi spremnika i brtve standarde, uključujući specifikacije i dimenzije.
② Potvrdite da odgovarajući istraživački rad u potpunosti simulira uvjete procesa sterilizacije, uključujući najgore uvjete u obradi i skladištenju.
③Potvrdite da se za verifikacijski test koristi odgovarajući uzorak. Na primjer, za terminalno sterilizirane proizvode, odabrani ispitni uzorci trebali su biti podvrgnuti navedenom maksimalnom broju sterilizacija.
④Osjetljivost testa je detaljno opisana.
⑤Cjelovitost brtve spremnika trebala bi se dokazati provjerom u sklopu programa studije stabilnosti (koja se može zamijeniti ispitivanjem sterilnosti) i trebala bi obuhvaćati datum isteka valjanosti proizvoda.
(5) Prijenos materijala
Materijali za pakiranje koji dolaze u izravan kontakt s proizvodom trebaju slijediti najjednostavniji put tijekom procesa isporuke čišćenja, sterilizacije i upotrebe. Materijali za pakiranje koji izravno dolaze u dodir s proizvodom tijekom procesa isporuke trebaju biti zapečaćeni i pohranjeni na način koji izbjegava sekundarno onečišćenje. Proces prijenosa materijala mora obratiti pozornost na metodu prijenosa kako bi se spriječilo sekundarno onečišćenje, kao što su: prijenos prema navedenom radnom procesu, način pakiranja i odgovarajuće mjere, vrijeme skladištenja itd.