21. Mogu li zatražiti metodu ispitivanja razine kontaminacije i otpornosti na toplinu (D vrijednost) mikroorganizama prije sterilizacije?
Odgovor: razina mikrobne kontaminacije obično se presreće membranskom filtracijom, a zatim prenosi na površinu čvrstog medija, kultiviranog i prebrojanog. Potrebno je platiti količinu filtracije i broj presretanja mikroorganizama kako bi se osigurala dovoljna brzina otkrivanja (dovoljna filtracija yeild) i ubrojivost (previše presretnutih mikroorganizama za brojanje).
22. Kako izračunati količinu inokulacije prema D vrijednosti?
Ni je inokulacijski broj spora termotoleranta s biološkim pokazateljem; Ne je granica kontaminiranih mikroorganizama prije sterilizacije; Do je maksimalna dopuštena D vrijednost kontaminiranih mikroorganizama; Di je D vrijednost spora bio-indikatorskog termotoleranta.
23. Za konačne sterilizirane proizvode metodom preostale vjerojatnosti, ako je mikroorganizam svake serije ograničen prije sterilizacije, a ograničenje vremena ispitivanja je 72 sata, dok je stvarni kontinuirani proizvodni ciklus mnogo kraći od 72 sata, rezultat ispitivanja samo se odnosi na razinu aseptičnog jamstva steriliziranog proizvoda?
Odgovor: Očito je da rezultat ispitivanja sadržaja mikroorganizama prije sterilizacije znatno zaostaje za proizvodnim procesom i nije namijenjen za srednju kontrolu trenutne serije proizvoda.
Značaj inspekcije: prvo, procijeniti razinu aseptičkog jamstva ove serije proizvoda; drugo, nakon što se dulje vrijeme prikupljaju podaci o mikrobnom sadržaju za mnoge serije prije sterilizacije, stanje mikrobne kontaminacije svakog procesa proizvodnog sustava prije sterilizacije može se u cijelosti procijeniti kako bi se naznačilo može li proizvodni sustav učinkovito kontrolirati mikrobnu kontaminaciju na dobroj razini i treba li ga poboljšati.
24. Mogu li pitati metodu proučavanja vrsta i količine mikroorganizama? Potrebna oprema? Ako se usvoji metoda preostale vjerojatnosti, je li potrebno odrediti razinu mikroorganizama u proizvodnom procesu i koliko će se trošak povećati ako se uvede? Kao veliki proizvođač infuzija, treba li uspostaviti poseban mikrobiološki laboratorij za otkrivanje razine mikrobne kontaminacije prije sterilizacije metodom rezidualne vjerojatnosti?
Odgovor: Stupanj mikrobne kontaminacije- to jest, količina se može ispitati u skladu s metodom ispitivanja mikrobne granice u farmakopeji; vrste mikroorganizama mogu se identificirati sa sljedećih aspekata:
1) Promatrajte morfologiju kolonije golim okom;
2) Mikroskopska morfologija i pokretljivost;
3) Opći biokemijski test: gram mrlja ili 3% KOH test;
4) Biokemijska identifikacija (to je API test) za identifikaciju vrsta
Pri primjeni metode preostale vjerojatnosti trebalo bi otkriti razinu mikrobne kontaminacije proizvoda prije sterilizacije, uključujući ispitivanje vrenja kontaminiranih bakterija (npr. 100 °C, 15 minuta) i broj mikroba.
Mikrobiološki laboratorij neophodan je za proizvođače injekcija, a njegove osnovne funkcije trebale bi uključivati mikrobno granično ispitivanje sirovih i pomoćnih materijala, ispitivanje mikrobne kontaminacije prije sterilizacije, aseptičko ispitivanje proizvoda, test bakterijskog endotoksina, dinamički pregled proizvodnog okruženja (broj čestica zraka, plutajućih bakterija i taložnih bakterija). Kvalificirani laboratoriji također mogu obaviti sljedeći rad: identifikacija mikroorganizama (preporučuje se da središnji laboratorij skupine provodi identifikaciju API-ja), kalibracija bioloških pokazatelja (to jest, određivanje vrijednosti D, predlaže se da središnji laboratorij grupe poduzeća obavlja taj posao).
25. Je li potrebno provjeriti postupak sterilizacije za metodu prekomjerne sterilizacije? Koja je razlika između procesa istraživanja i razvoja proizvoda i provjere u stvarnoj proizvodnji metode preostale vjerojatnosti ?
Odgovor: naravno, potrebna je provjera. Članak 83. dodatka CGMP-a EU-a: trebalo bi provjeriti sve postupke sterilizacije. Metoda preostale vjerojatnosti je dizajn procesa sterilizacije, koji sam po sebi treba provjeriti i potvrditi.
26. Je li metoda prekomjernog ubijanja sigurna da nema potrebe za testovima mikrobnih izazova?
Odgovor: Konotacija metode prekomjernog ubijanja je da se broj mikroorganizama u proizvodu smanjuje za 12 logaritamskih, a test mikrobnog izazova je dokazati da preostala vjerojatnost mikroorganizama nije veća od 10-6, tako da metoda prekomjernog ubijanja ne može provesti mikrobne testove izazova.
27. Podliježe li konačni sterilizirani proizvod zasebnoj provjeri opreme za svaku sortu koja se podnosi zahtjev za registraciju? Je li moguće provjeriti opremu samo jednom, a druge sorte mogu biti u zajedničkoj uporabi? Mogu li se podaci o provjeri opreme ne prilagati podacima o provjeri raznolikosti, već samo za arhivsku referencu?
Odgovor: Konačni sterilizacijski proizvod ne mora se zasebno provjeravati za svaku sortu koja se podnosi za registraciju. Ako registrirana sorta usvoji iste ili niže uvjete sterilizacije, provjera opreme pod uvjetom sterilizacije više temperature može se provesti samo; podaci o provjeri opreme za uvjete sterilizacije sorte također bi trebali biti priloženi podacima o provjeri sorte.
28. Može li postupak sterilizacije oblika doziranja bez otopine, polu-krute ili injekcije praha izračunati vrijednost sličnu F0? Možete li izračunati SAL? Koja je specifična odredba?
Odgovor: Ne mogu, ali mogu izračunati SAL. Pogledajte stablo odlučivanja o odabiru procesa sterilizacije EU-a.
29. Kad je riječ o ispitivanju punjenja kulturnog medija, bez obzira na to je li provjeren za proizvodnu liniju ili za deklarirane proizvode (svaki proizvod mora biti ispunjen u tri serije radi provjere), mogu li pitati?
(1) Može li provjera proizvodne linije zamijeniti ispitivanje punjenja deklariranog proizvoda (sličnih sorti)?
(2) Kakav medij želite, tioglikolate i modificirani Martin?
(3) Jesu li za različite specifikacije pakiranja u pregledu GMP-a potrebne tri serije ispitivanja punjenja?
Odgovor: (1) Simulirano ispitivanje punjenja kulturnog medija treba provoditi prema različitim proizvodima, specifikacijama pakiranja i oblicima pakiranja. Na primjer, ako je proizvod ubrizgavanje praha, simulirani test punjenja medija obično će prvo napuniti tekući medij, a zatim napuniti aseptički prah simuliranog proizvoda (kao što je PEG aseptički prah); ako je aseptična injekcija ili zamrznuto sušeno ubrizgavanje praha, potrebno je samo napuniti tekući medij; ako su specifikacije pakiranja 2ml, 5ml, 10ml, onda čak i ako isti proizvod treba provesti vlastiti test punjenja srednje simulacije. Ako je ambalaža u obliku bočica ili drugih oblika (kao što su napunjena štrcaljka, ampula), simulirana ispitivanja punjenja kulturnog medija trebaju se provoditi zbog uporabe različitih proizvodnih linija.
Diana
(1) U konkretnom radu, s obzirom na to da je ispitivanje srednje simulacije punjenja zapravo sustavna provjera cijele proizvodne linije, uključujući proizvodnu opremu, okoliš i rad osoblja itd., ako se ispitivanje punjenja srednje simulacije provodi s najgorim stanjem, odnosno boca je najveća, brzina punjenja je najsporija, osoblje je najviše, vrijeme je duže od uobičajenog vremena proizvodnje, itd., Zatim srednji simulacijski test punjenja svakog proizvoda, svaka specifikacija se također može provesti bez potrebe; ako to nije najgore stanje, treba ga provesti stanje, treba ga provoditi prema proizvodu,.
(2) Medij širokog spektra općenito se koristi za promicanje rasta gram-pozitivnog, negativnog, kvasca i plijesni, kao što je medij triptona soje, a anaerobni medij koristi se samo u posebnim okolnostima.
(3) Samo u vrijeme prve provjere svaka specifikacija zahtijeva tri uzastopna uspješna ispitivanja punjenja srednje simulacije, nakon čega slijede dva sljedeća puta godišnje i svaki put jedna serija srednjih simulacijskih ispitivanja punjenja.
30. Je li izvedivo promatrati aseptički učinak filtra u procesu dezinfekcije i ugradnje u test srednjeg punjenja, nakon sterilizacije medija, prije punjenja, a zatim filtriranja kroz membranu filtra?
O: test srednjeg punjenja je istraživanje stupnja aseptičkog jamstva svih koraka, uključujući aseptičku filtraciju. Preporučuje se da se medij pripremi i izravno koristi u aseptičkoj filtraciji i naknadnim procesima punjenja. U praksi treba obratiti pozornost kako bi se spriječilo blokiranje filtra od netopljivih čestica.
31. Koliko se serija srednjih ispitivanja punjenja ponovno provjerava dva puta godišnje?
O: za godišnje produljenje proizvoda, uobičajena praksa je provoditi srednja ispitivanja punjenja dva puta godišnje, svaka serija.
32. Vrijeme sterilne kulture kineske farmakopeje iz 2005. promijenilo se na 14 dana. Je li također potrebno produžiti test kulture na dvije temperature nakon što se medij simulira i napuni?
O: ukupno vrijeme kulture ne smije biti kraće od 14 dana. Može se podijeliti na dvije temperature (22,5 stupnjeva i 32,5 stupnjeva) najmanje 7 dana, ili jednu temperaturu (22,5 stupnjeva) za izravnu kulturu.
33. Objasnite koja se statistička metoda koristi i kako izračunati tablicu.
Odgovor: detaljno objašnjenje formule za izračun, može se odnositi na Državni odjel za nadzor sigurnosti hrane i lijekova i Centar za certifikaciju lijekova u organizaciji "Vodiča za provjeru proizvodnje lijekova (2003)"(Chemical Industry Press) knjiga 258.
Postoje dvije metode izračuna. Jedan je korištenje približne formule Poisson distribucije, odnosno P (X >0)=1- e-Np>0,95, gdje je P granica pouzdanosti, N je broj simuliranih boca ili serija,0,1%(vjerojatnost zagađenja)
Druga metoda je točnija binomna formula, odnosno P (X>0)=1-(1- X), gdje je P granica pouzdanosti, N je broj boca ili serija i 0,1%(vjerojatnost zagađenja)
Na stranici 259 knjige nalazi se tablica o odnosu između simulirane količine pakiranja, količine zagađenja i vjerojatnosti zagađenja u simuliranom pakiranju s ograničenjem pouzdanosti od 95%.
34. U pedeset i devetom filmu na stranici 72 uručka spominje se da su razlike u postupcima srednjeg punjenja u sličnostima i razlikama u postupku provjere injekcija praha, injekcija praha osušenih zamrzavanjem i injekcija malog volumena uglavnom što, kako, gdje i odakle završiti?
Odgovor: za injekciju aseptičnog praha, oblik srednjeg punjenja ima određenu posebnost, ako želite pripremiti simulirani aseptički prah, dodajte tekući medij u bocu sa štrcaljkom nakon pakiranja; ili podijelite aseptički srednji prah odvojeno, Dodajte sterilnu injekcijsku vodu štrcaljkom nakon završetka. Međutim, svrha je istražiti stupanj aseptičnog jamstva cijelog procesa aseptičkog pakiranja.
35. Kako provjeriti brtvljenje spremnika?
O: fizičke i mikrobiološke metode često se koriste za provjeru brtvljenja spremnika. Fizičko otkrivanje ima mnoge prednosti, kao što su visoka osjetljivost, praktična uporaba, brzo otkrivanje i niska cijena. Tijekom razdoblja valjanosti proizvoda mogu se koristiti metode fizičkog ispitivanja kako bi se utvrdilo zadovoljava li cjelovitost ambalaže propisane zahtjeve. Važan razlog za ispitivanje cjelovitosti ambalaže jest osigurati da aseptični proizvodi ostanu sterilni.
Stoga bismo u fazi istraživanja i razvoja ambalaže proizvoda trebali razmotriti korištenje mikrobnog testa invazije ili metode fizičkog ispitivanja koja je dokazana i učinkovitija od otkrivanja mikroba za otkrivanje cjelovitosti ambalaže proizvoda. Međutim, za ispitivanje stabilnosti proizvoda u učinkovitom razdoblju teško je provesti test mikrobne invazije, pa se predlaže usvajanje metode fizičkog otkrivanja. Test mikrobne invazije izazovan je test za cjelovitost konačnog sterilizacijskog spremnika / brtvljenja sustava. U testu provjere uzmite bočicu za infuziju ili bočicu klinlina (bočicu), napunite u medij i sterilizirajte čep i pokrijte na normalnoj proizvodnoj liniji. Zatim je površina brtvljenja spremnika uronjena u visoku koncentraciju pokretne otopine bakterija, a invazija mikroorganizama je izvađena, kultivirana i provjerena kako bi se potvrdila cjelovitost sustava brtvljenja spremnika. Istodobno je bio potreban pozitivan kontrolni test kako bi se potvrdila sposobnost rasta kulturnog medija.
36. U korištenju mikrobnog uranjanja za provjeru brtvljenja spremnika, zašto unaprijed ukloniti aluminijski poklopac, nakon uklanjanja aluminijskog poklopca, postoji li samo gumeni utikač, pa će tijekom ispitivanja doći do curenja tekućine i utjecati na rezultate provjere?
O: uklanjanje aluminijskog poklopca je stvaranje strožeg stanja. U predavanju se kao primjer uzima injekcija smrznutog praha sušenog praha. Obično u spremniku postoji visoki vakuum, koji neće uzrokovati curenje. Ispitivač može procijeniti je li uklanjanje aluminijskog pokrova primjenjivo prema karakteristikama njegovog proizvoda.
37. Pri validaciji brtvljivosti, kao što je validacija aluminijskih bubnjeva, rezultati se ne mogu promatrati srednjom provjerom. Postoji li neka druga metoda?
O: za spremnike aseptičkih sirovina preporučuje se isprobavanje fizičkih metoda, kao što je infiltracija slane vode.
38. Koja je opća količina uzorkovanja po validaciji curenja i koje je razdoblje produljenja?
Odgovor: može uzeti najmanje 10 boca od početka, sredine, kraja iz linije žlijezda za nastavak testa, početna provjera treba istražiti svojstvo brtvljenja različitog vremena u razdoblju valjanosti, a zatim provjeriti može li se provesti jednom godišnje.
39. U smjernicama za validaciju postoje zahtjevi za provjeru valjanosti velikih proizvoda za infuziju, ali ne postoje zahtjevi za podpakirane i zamrznute proizvode. Zar nema potrebe za provjerom brtvljenja?
O: ubrizgavanje velikog volumena, ubrizgavanje malog volumena, ubrizgavanje praha treba biti provjera brtvljenja spremnika.
40. Jesu li potrebni testovi nepropusnosti spremnika u svim formulacijama ubrizgavanja, kao što su ampule i slane boce?
O: Ispitivanje brtvljenja spremnika mora se provesti u svim oblicima doziranja injekcija kao što su ampule i slane boce. Međutim, korištene metode su različite. Metoda fizičkog ispitivanja općenito se koristi u ampulama, a fizičke i mikrobiološke metode koriste se u bočicama klinlina.